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杂志在线发表题为,我所王晓晨实验室在线发表

2014年8月14日,我所王晓晨实验室在《EMBO reports》杂志在线发表题为“PI3P phosphatase activity is required for autophagosome maturation and autolysosome formation”的文章。该文章报道了PI3P磷酸酶MTM-3在细胞自噬过程中的作用。细胞自噬是一种由溶酶体介导的降解过程。在细胞自噬过程中,自噬体包裹一部分物质并送至溶酶体降解。这些物质可以是细胞质中的一部分内容物,也可以是细胞中错误折叠的蛋白质或者损伤的细胞器。这是真核细胞内部的一种高度保守的过程,在生物体的各项生命活动中起着重要的作用。在细胞自噬过程中,磷脂酰肌醇是一种非常重要的调节分子,由Vps34复合体在自噬体前体催化合成。自噬体结构上PI3P的产生将招募多种效应分子,这些效应分子分别参与了自噬体的形成以及自噬体与溶酶体的融合。自噬体的形成及成熟不仅受到PI3P激酶复合物的调控,同时还受到PI3P磷酸酶的调控。但目前关于PI3P磷酸酶在细胞自噬过程中的具体作用还没有研究清楚。本文以秀丽隐杆线虫为研究对象,发现肌管素磷酸酶MTM-3的缺失会导致线虫胚胎中多种细胞自噬底物的降解发生缺陷。同时通过研究比较mtm-3与不同自噬突变体中自噬降解底物与自噬体结构的共定位情况发现,MTM-3在细胞自噬途径中位于ATG-2/EPG-6的下游,且位于EPG-5的上游,该蛋白能够促进自噬体成熟成为自噬溶酶体。此外研究还发现,当MTM-3缺失时,自噬体与溶酶体的融合受到抑制。MTM-3能够降解PI3P,并且能通过PI3P被招募到自噬体上行使其功能。当MTM-3缺失时,会导致PI3P结合蛋白ATG-18大量累积于自噬体结构上。我们推测自噬体结构上过高的PI3P影响了自噬溶酶体的形成。本文的研究结果表明PI3P的降解在自噬体成熟过程及自噬体与溶酶体融合的过程中起着重要的作用。我所与中国农业大学联合培养的博士生武彦威为本文的第一作者,程世亚、邹炜与中科院生物物理研究所张宏课题组的赵红玉也参与了本文的工作。王晓晨博士为本文的通讯作者。该项研究由国家基础研究基金973、北京市科委以及HHMI国际青年科学家奖支持,在北京生命科学研究所完成。

细胞凋亡发生后,凋亡细胞必须被迅速清除,凋亡细胞的清除缺陷会导致炎症反应和自身免疫疾病。凋亡细胞首先被吞噬细胞吞噬并形成吞噬小体,吞噬小体经历一个逐渐成熟的过程,最终与溶酶体融合并被降解。细胞自噬是细胞中另一类重要的生物学过程,可以降解细胞中受损的细胞器和错误折叠的蛋白,以维持细胞与机体的稳态。

王晓晨实验室的博士研究生程世亚为本文第一作者,武彦威、晏家骢和中科院生物物理所张宏课题组的路群博士也参与了本文的工作。王晓晨博士为本文通讯作者。该项研究由国家基础研究基金973、北京市科委以及HHMI国际青年科学家奖支持,在北京生命科学研究所完成。

PtdlnsP的生成与维持对于吞噬小体的形成与成熟都有重要的作用,线虫中的PtdlnsP主要是由PIKI-1和VPS-34两种激酶产生的。遗传学分析表明,在凋亡细胞的清除过程中,细胞自噬蛋白与PIKI-1并行发挥作用,而与VPS-34在同一条路径中发挥作用。通过时序成像分析,我们发现PIKI-1的缺失会影响PtdlnsP的最初生成,而细胞自噬蛋白或VPS-34的缺失会影响PtdlnsP的维持。并且,在piki-1与自噬基因的双突变体中,PtdlnsP的出现受到了更加显着的影响。由于VPS-34既参与了吞噬小体的成熟,也参与了细胞自噬,我们猜测细胞自噬的缺陷可能会导致VPS-34功能的紊乱,从而影响它在吞噬小体成熟过程中的作用。

2013年12月1日,我所王晓晨实验室在《Autophagy》杂志在线发表题为“Autophagygenes coordinate with the class II PI/PtdIns 3-kinase PIKI-1 to regulate apoptoticcell clearance in C.elegans”的文章。文章报道了细胞自噬对于凋亡细胞清除的作用。

我们以秀丽隐杆线虫为研究对象,发现在线虫的胚胎发育阶段,几乎任何一种细胞自噬蛋白的缺失都会使凋亡细胞的清除出现缺陷,而特异性影响某些底物降解的受体或者桥梁蛋白的缺失不会影响凋亡细胞的清除。进一步的研究表明,凋亡细胞被识别与内吞的过程没有受到影响,但是吞噬小体的成熟过程延迟了。

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